научиться читать произведения Шекспира.
Клетки превращались из соперников в товарищей по команде, и для этого им требовались новые правила. Древний «учебник» соперничества не был уничтожен: вместо этого новые программы (гены) появились прямо поверх старых, изменяя и контролируя их. Гены-супрессоры опухолей подавляли старые программы «расти любой ценой». Онкогены вырабатывали факторы роста, которые активировали старые программы роста, но только в нужное время и в нужном месте. Рак появляется именно на этом «перекрестке» между многоклеточностью и одноклеточностью, клеточным сотрудничеством и соперничеством.
Представьте, что вы учите медведя танцевать. Дикого медведя с помощью длительной дрессировки можно научить выполнять всякие дурацкие человеческие трюки – танцевать, носить балетную пачку. Исходная программа «дикого животного» у медведя не стерта – она находится в спящем режиме. Новую программу, «танцевать и носить пачку», просто записали поверх нее. Если медведя разозлить, он перестанет танцевать и начнет вести себя как дикий зверь – разве что до сих пор одетый в балетную пачку. Рак – это именно такой «внутренний дикий зверь», свирепый выживальщик, настроенный на соперничество.
Гены одноклеточных организмов, которые улучшают конкурентоспособность и выживание – это именно те самые гены, которые вызывают рак у многоклеточных организмов. Семя рака уже существует во всех многоклеточных организмах, потому что это просто пережиток нашего эволюционного прошлого. Когда новые правила разрушаются, старые, «одноклеточные» модели поведения снова заявляют о себе. Семя рака растет, становится бессмертным, перемещается и использует эффект Варбурга. Это древний инструментарий выживальщика – и это отличительные особенности рака. Это новый инвазивный вид, известный нам как рак.
Поскольку рак – это дремлющая часть нас самих, опасность, которая грозит нам постоянно, многоклеточные организмы развили в себе мощные противораковые механизмы: репарацию ДНК, апоптоз, предел Хейфлика, иммунный надзор. Клетки – естественные киллеры (NK), часть нашей врожденной иммунной системы, занимаются – какой сюрприз! – убийством опухолевых клеток. NK-клетки постоянно патрулируют организм, словно отряд бдительных полицейских, выискивая потенциальные раковые клетки. У них только один приказ: стрелять на поражение. Если противораковая защита дает сбой, рак процветает.
Многоклеточные организмы подавляют конкуренцию между собственными клетками – точно так же и в обществе есть правила, которые заставляют людей не соперничать, а сотрудничать. Мы мирно стоим в очереди в кинотеатр, а не отпихиваем друг друга. Рак – это разрушение сотрудничества между клетками; оно проходит три этапа: преображение, прогрессирование и метастазирование.
Преображение
Зачем клетке отказываться от жизни в вежливом многоклеточном обществе и пытаться выжить в одиночку? Потому что на кону стоит ее собственное выживание. Когда закон и порядок здорового многоклеточного общества разрушаются, раковые клетки начинают эволюционировать, чтобы пережить хронические сублетальные повреждения. Если травма слишком сильна, клетка просто умирает. Если травма совсем легкая, повреждения восстанавливаются. Но вот если травма хроническая и как раз достаточной тяжести, то клетка впадает в безумие, словно мышь в мышеловке – она будет искать любые способы выжить.
В нашем примере постоянные повреждения, наносимые сигаретным дымом, вызывают у легочных клеток экзистенциальный кризис. Некоторые клетки просто погибают. Некоторые клетки остаются невредимыми. Но довольно многие клетки страдают от хронических сублетальных повреждений, которые активируют процесс заживления ран. Нормальные правила многоклеточного общества начинают разрушаться. Скоро начнется война всех против всех.
Перед поврежденной клеткой легкого встает дилемма. Стоит ли ей и дальше сотрудничать с другими клетками, то есть поддерживать свой нормальный modus operandi? Если в организме нет закона и порядка, это, скорее всего, приведет к ее гибели. Есть альтернатива: вступить в суровую борьбу за выживание, игнорируя нормальные правила многоклеточного общества. Оказавшись перед настолько тяжелым выбором, некоторые клетки решают, что нужно бороться.
Хронические сублетальные повреждения от табачного дыма оказывают мощное давление отбора, и клетке приходится активировать редко используемые древние «одноклеточные» подпрограммы, чтобы спастись. Естественный отбор отдает предпочтение определенным генам выживания. Рост, бессмертие, передвижение и гликолиз (эффект Варбурга) – клетки, которые не адаптируются, стряхнув пыль со старого «учебника выживания», погибают. Так происходит раковое преображение.
Клетки начинают мутировать под хроническим воздействием разрушительных обстоятельств – так они стараются выжить любой ценой.
Мутации накапливаются не случайно, а тщательно отбираются дарвиновским эволюционным процессом. Мутации, которые активируют старое «одноклеточное» программное ядро, настроенное на выживание, повышают вероятность того, что клетка переживет хронические повреждения от табачного дыма. Уходя по обратной эволюционной дороге в сторону одноклеточного существования, нормальные легочные клетки превращаются в раковые.
В легком начинает расти опухоль – маленькое скопление раковых клеток. Эти клетки-радикалы представляют опасность для организма, так что тело активирует высокоразвитые и мощные противораковые механизмы, чтобы поддержать порядок в многоклеточном обществе. Чаще всего организму удается побороть этот инвазивный вид, полностью уничтожая его еще до того, как он образует полноценный «аванпост». В таких случаях рак погибает раньше, чем его замечают.
Но наш курильщик продолжает и дальше курить, и клетки по-прежнему страдают от хронических повреждений. Иногда редкая мутация помогает раковой клетке выжить, несмотря на противораковые защитные механизмы. Она пока что не процветает, но, по крайней мере, и не умирает. В маленькой опухоли развивается генетическая вариативность (внутриопухолевая гетерогенность), что делает возможным разветвленную эволюцию и естественный отбор. Со временем опухоль эволюционирует, отбирая клетки по их пригодности к выживанию – на это могут уйти десятилетия. Рак открывает ранее подавляемые генетические способности с помощью мутаций, но опять-таки эти атавизмы не случайны. Движущей силой этих мутаций является эволюционное давление отбора, возникающее благодаря ВОГ.
Клетки начинают мутировать под хроническим воздействием разрушительных обстоятельств – так они стараются выжить любой ценой.
Прогрессирование
Опухоль растет и встречается с новыми проблемами. Эти проблемы требуют новых решений, которых уже не найти в старом «учебнике выживания». Части растущей опухоли находятся слишком далеко от важных линий снабжения – кровеносных сосудов, переносящих кислород. Тогда активируется фактор, индуцируемый гипоксией 1 (HIF), который стимулирует рост новых кровеносных сосудов. Этого не было в исходной подпрограмме выживания – это эволюционное улучшение, которое поддерживает
