это не просто метаболическая «ошибка». Он дает раковым клеткам уникальное преимущество в борьбе за выживание с другими клетками.
При гликолизе раковые клетки вырабатывают молочную кислоту, а потом выбрасывают эту кислоту в окружающую среду – точно так же, как, скажем, химический завод, сбрасывающий отходы в близлежащую реку. Это вовсе не случайно, а молочная кислота – не просто побочный продукт. Опухоли расходуют драгоценную энергию, чтобы целенаправленно производить кислоту и сбрасывать ее в окружающую среду, которая уже и без того является кислой [346]. Здоровые клетки живут в среде с pH 7,2–7,4, а вот опухоли создают вокруг себя микросреду с pH 6,5–6,9 [347]. Почему раковые клетки прикладывают такие усилия, чтобы сделать среду вокруг себя кислой? [348] Потому что кислая среда дает клеткам огромное преимущество в борьбе за выживание. Здоровые клетки повреждаются кислотой, и в них запускается апоптоз, а вот раковые клетки такую среду переносят неплохо.
Есть два способа победить соперников: либо самому стать сильнее, либо ослабить остальных. Оба способа работают. Рак устраивает клеточную «Игру в кальмара»: ты либо выигрываешь, либо умираешь. Нормальные клетки играют по правилам и сотрудничают, а вот одноклеточные организмы соперничают с ними, устраивая саботаж. Раковые клетки выделяют едкую молочную кислоту, мешая жить соседним здоровым клеткам. «Убей ближнего своего» – это проверенная временем стратегия выживания, распространенная в одноклеточной вселенной.
Раковые клетки, формируя вокруг себя кислую среду, легко проникают через базальную мембрану и благодаря этому могут метастазировать.
В 1928 году сэр Александр Флеминг обнаружил, что грибок Penicillium notatum выделяет едкое вещество, которое убивает окружающие бактерии. Из этого вещества позже сделали первое в мире лекарство-антибиотик – пенициллин. На острове Пасхи обнаружили бактерию, которая выделяет рапамицин – едкое вещество, которое убивает конкурирующие с ней грибки.
Кислая среда разъедает внеклеточный матрикс, нормальную поддерживающую структуру клетки. Это позволяет раковым клеткам легче проникать через базальную мембрану, что делает возможным метастазирование. А еще повреждения, вызванные молочной кислотой, вызывают воспаление. Это привлекает иммунные клетки, которые вырабатывают факторы роста – они полезны при заживлении ран, но в данном случае они приносят пользу раковой клетке.
Рак называли «раной, которая не может зажить», потому что процесс сходен с избыточным ростом, наблюдаемым при заживлении ран. При нормальном заживлении раны вырастают новые кровеносные сосуды вместо разорванных старых, вычищаются обломки клеток, и рана заживает. Разница только одна, но очень важная: программа заживления ран рано или поздно отключается, а вот программа рака – нет.
Раковые клетки, формируя вокруг себя кислую среду, легко проникают через базальную мембрану и благодаря этому могут метастазировать.
Даже когда кислород легко доступен, раковая клетка продолжает использовать гликолиз, потому что он дает уникальное преимущество в борьбе за выживание: позволяет выделять молочную кислоту (эффект Варбурга). Воспаление, вызываемое молочной кислотой, еще и мешает иммунным клеткам, которые находят и убивают раковые клетки [349]. Таким образом, молочная кислота, производимая при задействовании эффекта Варбурга:
• Подавляет нормальную работу клеток;
• Разъедает внеклеточный матрикс, способствуя инвазии;
• Провоцирует воспалительную реакцию и выделение факторов роста;
• Ослабляет иммунную реакцию;
• Стимулирует ангиогенез.
Раковая клетка предпочитает гликолиз окислительному фосфорилированию (использует эффект Варбурга) не случайно. Это не ошибка. Это логичный выбор, потому что молочная кислота дает ей уникальное преимущество в борьбе за выживание. За это, конечно, приходится расплачиваться: для питания клеткам требуется намного больше глюкозы. В условиях изобилия глюкозы равновесие смещается в пользу развития рака. Именно эффект Варбурга готовит почву для следующего этапа развития рака, облегчая клеткам задачу по вторжению в ткани и передвижению по организму. Именно этот этап развития делает рак настолько смертоносным.
19
Инвазия и метастазирование
Нет в онкологическом лексиконе более страшного слова, чем метастаз. Национальный институт онкологии США дает следующее определение метастаза: «Распространение раковых клеток из места первичного формирования в другую часть организма» [350]. Именно эта характерная черта делает рак более смертоносным, чем почти все другие существующие болезни. Чтобы лишний раз подчеркнуть всю суровость этого явления, достаточно привести один факт: около 90 % всех смертей от рака вызываются метастазами [351].
Инфекционные болезни, как и рак, тоже могут давать метастазы. Например, бактерии, вызвавшие инфекцию мочевых путей, могут попасть в почки, затем в кровь и обосноваться в клапанах сердца. Бактерии постоянно перемещаются, но они сами по себе не злонамеренны: это просто организмы, которые стремятся выжить любой ценой. Метастазирование, или перемещение клеток, – это врожденное свойство одноклеточной жизни на Земле.
Опухоли разделяют на доброкачественные и злокачественные. И те, и другие опухоли ведут себя абсолютно одинаково, за одним исключением: доброкачественные опухоли не имеют способности к образованию метастазов и, соответственно, практически не вызывают тяжелых болезней. Например, доброкачественная опухоль жировых клеток, липома (жировик), весьма распространена – она встречается примерно у 2 % населения. Эта опухоль в основном безвредна, хоть и может вырастать до огромных размеров. В 1894 году у пациента удалили липому весом около 23 кг [352]. Несмотря на распространенность и нередко большие размеры, обычно жировики угрожают жизни не больше, чем акне.
Напротив, злокачественные опухоли так называют именно потому, что они дают метастазы. Если бы рак груди всегда оставался внутри груди, решение было бы очень простым: просто вырезать его. А вот после того, как клетки рака груди распространяются по всему организму, он превращается в смертельно опасное заболевание. Так как же работает метастатический процесс?
Метастатический каскад проходит в два этапа: инвазия в окружающие ткани и собственно метастазирование, перемещение в отдаленные области организма. Сначала раковым клеткам нужно оторваться от исходной опухолевой массы – это может произойти, даже если сама опухоль крохотных размеров. При болезни, известной как «опухоль невыявленной первичной локализации», обнаруживаются метастазы, но не первичная опухоль – она либо слишком мала, либо уже исчезла. У большинства клеток многоклеточных организмов есть молекулы адгезии, которые удерживают их на нужном месте. Раковые клетки
