нейропсихологические (например, активность префронтальной коры), нейрофизиологические (выявляемые при изучении вызванных потенциалов) или структурные (объем переднего отдела поясной извилины) особенности. Поскольку за болезнью стоят клинические эндофенотипы, то результаты последнего эпидемиологического исследования могут позволить нам определить «биполярный» эндофенотип, который, несомненно, связан с базовыми особенностями заболевания. Можно ожидать, что и «психотический» фенотип также будет все больше использоваться в контексте продолжающегося обсуждения гипотетических общих генов, которые могут лежать в основе и биполярного расстройства, и шизофрении.
Большой объем новых данных по «эмоциональным процессам головного мозга» и их роли в развитии маниакально-депрессивных нарушений поступает из быстро развивающейся области функционального изучения мозга, особенно из нейровизуализационных исследований, которые демонстрируют работу интересующих нас структур мозга во время выполнения тестов на когнитивные и эмоциональные функции. Много информации приходит благодаря активным поискам патогенетических факторов биполярного аффективного расстройства и динамичному развитию раздела нейробиологии, именуемого аффективной нейробиологией. Вопрос о том, какие структуры и пути мозга вовлечены в «эмоциональный мозг», остается открытым. Значительным достижением аффективной нейробиологии стало выяснение функциональной нагрузки некоторых нервных путей, пролегающих через миндалину, префронтальную кору и поясную извилину. Это существенно расширяет наше понимание гипотез о «центральном генезе» симптомов биполярного расстройства и о «центральных механизмах действия» различных методов его терапии.
В последние годы в научную общественность прочно ворвались представления о роли миндалины как ключевой структуры, отвечающей за нашу способность испытывать и формировать эмоции и эмоциональную память. Аналогичным образом получили широкое распространение и данные о значении префронтальной коры в когнитивных, мотивационных и эмоциональных процессах. В последнее время существенно возрос объем исследований сложных психических процессов во взаимосвязи с функциями передних отделов поясной извилины. В 2005 году публике был представлен новый метод лечения депрессивных расстройств – глубокая стимуляция одной из зон этого участка головного мозга (она носит название зона Бродмана).[25] У пациентов, прошедших этот вид лечения, наблюдалось эффективное снижение активности этой области. Даже после относительно короткого курса у них отмечалось существенное улучшение настроения, снижение напряженности, повышение способности идти на социальные контакты.[167] Совсем недавно группа исследователей из Нью-Йоркского университета показала, что возбуждение передней части поясной извилины и миндалины может быть связано с формированием оптимистичного взгляда на будущее. [257]
Какое же применение могут найти новые фундаментальные открытия в клинической практике? Для того чтобы научное открытие в области молекулярной генетики или функциональной нейровизуализации проделало путь от чисто научного вопроса до практического использования, обычно требуется несколько лет. Новые наработки в сфере фармакотерапии главным образом влияют на ход лечения определенного заболевания. Появление множества новых психотропных препаратов, а в особенности новых антипсихотиков, немедленно породило волну исследований, касающихся возможности их применения при маниакально-депрессивной болезни. И уже результаты этих исследований в кратчайшие сроки сказываются на содержании стандартов лечения.
Открытие психотропной активности лития (и многих других препаратов в различных областях медицины) явилось «побочным продуктом», случайной находкой при изучении других предполагаемых свойств вещества. К таким ситуациям применимо понятие serendipity – интуитивная прозорливость. Именно научная интуиция позволила сделать многие важные открытия, когда изучение было направлено в совершенно другую сторону. Это понятие пришло к нам из древней персидской сказки «О трех принцах Серендипа» (Шри-Ланка), которые в своем длительном путешествии неизменно совершали случайные открытия. Джон Кэйд использовал урат лития для проверки гипотезы о подагрическом генезе психических расстройств, поскольку это вещество является наиболее хорошо растворимой солью мочевой кислоты. Однако его работа привела к неожиданным наблюдениям за поведенческими эффектами и этой, и других солей лития у морских свинок. Его нетрадиционный взгляд на проблему и решительные действия способствовали тому, что и сегодня, спустя шестьдесят лет после публикации в журнале «Medical Journal of Australia», литий остается одним из самых востребованных психотропных препаратов. Следует отметить, что тот путь, которым литий нашел свое применение в психиатрической практике, с позиций современной действительности был бы расценен как грубое нарушение принципов надлежащей клинической практики (GCP) по процедурам внедрения новых препаратов.
Вальпроевая кислота и ее соли, которые сегодня активно используются в качестве противосудорожного средства и нормотимика первого поколения, также были обнаружены случайно. Эта история практически повторила ситуацию с лития уратом с его хорошей растворимостью, однако в данном случае уже сама вальпроевая кислота использовалась в качестве мощного растворителя при изучении потенциального противосудорожного вещества хеллина и его производных. Лишь только после того, как выяснилось, что противосудорожный эффект оставался неизменным вне зависимости от дозы изучаемого препарата, была выдвинута гипотеза об обусловленности наблюдаемого действия влияниями вальпроевой кислоты.
Французские психиатры, открывшие антипсихотическое действие хлорпромазина, первоначально намеревались исследовать его седативную активность. Их гипотеза зиждилась на первоначальных наблюдениях о возможной пользе этого вещества при хирургических операциях, выполняемых под общим наркозом, ввиду его способности повышать глубину анестезии. Кроме того, до этого открытия были описаны антигистаминные свойства хлорпромазина. Трициклическая структура его молекулы вдохновила последующих исследователей на поиск других психотропных препаратов среди веществ со сходным строением. Роланд Кун открыл антидепрессивную активность имипрамина как раз во время поиска нового трициклического антипсихотика.[144] Аналогична история случайного открытия противосудорожных свойств у карбамазепина, который уже с 1970-х годов стал использоваться и как стабилизатор настроения. Изучение клозапина началось в 1960-е годы, когда он проходил тестирование на предмет наличия у него анальгезирующей активности и свойств угнетать перистальтику кишечника. Спустя несколько лет препарат был опробован при психических расстройствах, и оказалось, что он действовал как антипсихотик, но не вызывал экстрапирамидные побочные эффекты. В середине 1990-х годов у клозапина были выявлены свойства стабилизатора настроения.
Разработка современных психотропных препаратов все больше и больше опирается на исследования, производимые над специфическими мишенями для фармакологического воздействия. Это касается, к примеру, антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и некоторых новых антипсихотиков, которые, помимо антидофаминергической активности, проявляют серотонинергические свойства. Однако приведут ли результаты последних нейробиологических и генетических исследований маниакально-депрессивной болезни к созданию новых препаратов? Наиболее многообещающими выглядят исследования, нацеленные на поиск веществ, проявляющих сходную с типичными стабилизаторами настроения (препаратами лития или вальпроевой кислоты) фармакологическую активность. Сюда можно отнести ингибиторы гликоген синтазы киназы 3 типа (GSK-3) и ингибиторы протеин-киназы C (PKC). Первые из них продемонстрировали свою эффективность на экспериментальных моделях мании на мышах[135], а один из представителей последних, тамоксифен (зарегистрирован для лечения злокачественных новообразований), прошел фазы доклинических исследований, и в настоящее время его потенциальная антиманиакальная активность изучается в клинических условиях.[76],[300] Перспективными выглядят исследования парентерального введения кетамина, общеанестетического средства, угнетающего активность глутаматергической NMDA-системы при резистентных депрессиях. Эти исследования свидетельствуют о важной роли глутаматергической системы при аффективной патологии (депрессии).[299]
Создание стандартов фармакотерапии биполярного аффективного расстройства преследует цель оптимизировать применение различных препаратов (и прежде всего стабилизаторов настроения)
