Следующее крупное сражение между ними произошло в 333 году при заливе Исса в Сирии на побережье Средиземного моря. Обе армии стояли на разных берегах реки Пинар. На стороне греко-македонского войска был общий численный перевес и преимущество в пехоте. Персы же имели несколько более многочисленную кавалерию, но место сражения для ее действий было выбрано неудачно. Персидские всадники находились за рекой на равнине и могли атаковать неприятельскую фалангу только тогда, когда она уже весьма значительно потеснит персов. Как и при Гранике, слабейшее войско заботилось об обороне, а не о наступлении.
В начале сражения Дарий двинул в бой личную гвардию и оставшиеся у него греческие отряды. Их подкрепляли персидские гоплиты и лучники, а также кавалерия. Александр сам возглавил атаку тяжелой кавалерии на правом фланге против личной гвардии Дария. После ожесточенного боя Дарий с телохранителями покинул поле сражения. В этот момент левый фланг греко-македонского войска теснила персидская конница. Александр бросил против нее фессалийскую кавалерию, которая смогла обратить неприятеля в бегство. После этого персидская пехота оставила поле боя.
В битве при Иссе греко-македонская армия потеряла убитыми 300 пехотинцев и 150 кавалеристов. Раненых было не менее 2 тысяч. Среди них оказался и сам Александр. Потери персидской армии были значительно больше, но точных данных о них нет, равно как нет надежных сведений о ее численности. Приводимые греческими источниками цифры, будто Дарий при Иссе располагал 600 тысячами человек, стоят не больше, чем утверждения Геродота о многомиллионной армии Ксеркса. Хотя подобные легендарные цифры вводили в заблуждение еще каких-нибудь 180 лет назад даже гениев военного искусства, вроде Наполеона Бонапарта. Поверженный французский император, находясь на Святой Елене, утверждал: «Победу одерживают не числом. Александр победил триста тысяч персов во главе двадцати тысяч македонян».
Главное значение битвы при Иссе состояло в том, что после поражения во втором подряд генеральном сражении войско Дария оказалось деморализовано. Основная часть греческих наемников уцелела в бою. Однако потом большинство из них, по разным источникам, от 4 до 8 тысяч человек, покинули Дария и направились в Финикию, откуда на кораблях вернулись в Грецию. Таким образом, персы лишились наиболее боеспособной пехоты. Лишь небольшой отряд греков отступил вместе с Дарием за Евфрат. Если предположить, что первоначально наемников было около 10 тысяч и что около тысячи из них остались с персидским царем до конца, то общие потери служивших персам греков в битвах при Гранике и Иссе можно оценить в одну тысячу убитых и раненых. Потери же персидской части войска, вероятно, были в несколько раз больше.
Александру досталось много пленных. В его руках оказалась казна и гарем персидского царя, а также личная колесница Дария. Часть добычи была взята в лагере персов, а часть — в открывшем ворота победителю Дамаске, где греки и македонцы захватили почти весь персидский обоз.
Войско Александра двинулось в Финикию. Большинство финикийских городов сдались без боя, предоставив в распоряжение завоевателя свой флот. Главная база персидского флота Тир пал только после семимесячной осады в 332 году. В распоряжении македонского царя были флотилии финикийских и кипрских городов, значительно превосходившие тирский флот. Но Александру пришлось, преодолевая ожесточенное сопротивление осажденных, построить дамбу, соединившую остров, на котором находился Тир, с материком. Только тогда его армия смогла подступить к стенам города и сломить сопротивление его защитников. Стены Тира разрушались с помощью стенобитных машин, поставленных на корабли. Город был захвачен, когда стены оказались разрушены. 8 тысяч горожан было убито, а 30 тысяч — проданы в рабство.
Из Финикии Александр двинулся в Египет. На верность ему присягнула Иудея. Только в пограничной Газе персидский гарнизон во главе с одним из приближенных Дария Батисом оказал сильное сопротивление. После двухмесячной засады все защитники крепости были убиты. Египет же сдался Александру без боя, а местные жрецы охотно признали его божественное происхождение.
Оставшиеся в Малой Азии греко-македонские отряды отразили персидские атаки, предпринятые из Армении и Месопотамии. Дарий предложил заключить мир, предлагая уступить часть малоазийского побережья и заплатить большой выкуп за пленных, в том числе своих родственников. Персидский царь готов был заключить союз с завоевателем, но Александр требовал полной капитуляции, требуя, чтобы «царь царей» пришел к нему как к «подлинному господину всей Азии». Дарий в ответ предложил разделить свою империю, отдав Александру все средиземноморские провинции, который тот уже завоевал. Македонский царь был непреклонен. Тогда Дарий стянул все оставшиеся в его распоряжении войска на подступы к Вавилону. Александр же весной 331 года выступил из Египта в поход вглубь Персии. У деревни Гавгамелы к северу от Вавилона произошло последнее крупное сражение этой войны.
Войско Дария теперь состояло почти исключительно из представителей азиатских народностей. Впервые персы собирались использовать против Александра 100 боевых колесниц, оснащенных острыми серповидными ножами, и 15 слонов. Численность персидской армии неизвестна, но вряд ли она превышала 30 тысяч человек, учитывая потери в предыдущих сражениях, уход греческих наемников, оккупацию неприятелем половины территории империи и малую мобилизационную способность восточных сатрапий Персидской державы. Александр же, получивший подкрепления из Греции и сумевший навербовать пополнения в малоазийских городах, имел на этот раз армию в 56 тысяч человек, включая 4 тысячи (по другим данным — 7 тысяч) кавалеристов и 30 тысяч гоплитов. Персы имели превосходство в коннице: по оценке Дельбрюка, у них было до 12 тысяч всадников. Численность же персидской пехоты лишь немного превышало это число. Чтобы нейтрализовать превосходство неприятеля в коннице, Александр построил свое войско так, чтобы оно могло отражать атаки со всех сторон.
Персы начали сражение с атаки боевых колесниц и слонов, за которыми следовала конница. Однако македонские и греческие лучники и пращники перебили большинство колесничих и вожатых слонов. Неуправляемые животные обратились в бегство и смяли персидскую пехоту. Часть персидской конницы прорвалась сквозь строй греческой легкой пехоты на левом фланге, но натолкнулась на фалангу македонских гипаспистов (щитоносцев) — воинов с более длинными (до 3 м), чем у обычных гоплитов, копьями, и была остановлена. В это время на правом фланге Александр во главе македонской конницы прорвал строй тяжеловооруженной неприятельской пехоты и столкнулся с личной гвардией персидского царя. Дарий опять не выдержал и покинул поле боя. Персидские войска, узнав о бегстве царя, стали поспешно отступать. Александр бросился на помощь своему левому крылу, которым командовал Парменон. Там неприятельская конница теснила греко-македонскую пехоту. Часть персидских всадников ворвалась во вражеский лагерь и начала грабить его. Тем самым они упустили время для удара фаланге в тыл. Александр же ударил во фланг персам, атаковавшим Парменона, и заставил их отступить. Отступление вскоре превратилось в беспорядочное бегство. Много персов было перебито греко-македонской конницей или попало в плен. Потери же армии Александра составили около 500 человек убитыми.
После поражения при Гавгамелах организованное сопротивление персидской армии прекратилось. Дарий бежал в Бактрию, где в 330 году был убит бактрийским сатрапом Бессом, провозгласившим себя новым персидским царем под именем Артаксеркса IV. Однако вскоре он был выдан своими приближенными Александру и казнен. В том же году греко-македонское войско разграбило и сожгло персидскую столицу Персеполь. Затем оно двинулось в Среднюю Азию — в Бактрию и Согдиану. Там вспыхнула партизанская война. Некоторые македонские гарнизоны были перебиты. Только в 328 году Александру удалось подавить здесь сопротивление, казнив несколько тысяч человек. Предводитель восстания, один из приближенных Бесса Спитамен, был убит массагетами, в знак покорности приславших Александру его голову.
Македонский царь был провозглашен наследником Дария, объединившим в единое царство Грецию, Македонию и Персию. Укрепив свое господство в восточных сатрапиях, Александр решил завоевать Индию. В 327 году он перешел через Гиндукуш и двинулся к Инду. Отряды местного царя Таксилы препятствовали переправе. Тогда Александр приказал своим всадникам в нескольких местах имитировать переправу. Когда противник рассредоточил свои силы, отряд македонцев высадился на одном из островов выше по течению, а затем и на другом берегу. Когда армия Таксилы бросилась к месту переправы, Александр переправил основную часть войска вброд. С Таксилой ему удалось заключить союз против другого индийского царя — Пора.
