бешенство у T-лимфоцитов, важной части иммунной системы, и в этой «перестрелке» погибают заодно и раковые клетки. Но из-за общей активации иммунной системы IL-2 вызывал также много побочных эффектов: лихорадку, озноб, тошноту и диарею. В конце концов выяснилось, что лечение IL-2 эффективно лишь примерно для 6 % пациентов с меланомой, но около 2 % пациентов умерли от побочных эффектов [463]. К счастью, иммунотерапия рака с тех пор ушла уже далеко вперед от этих первых нетвердых шагов.Современная иммунотерапия
Доктор Джеймс Эллисон, лауреат Нобелевской премии, объявил раку личную вендетту: его мать умерла от лимфомы, дядя – от рака легких, а брат – от рака простаты. В 1978 году он решил узнать, как именно T-лимфоциты атакуют опухоли; он стал одним из первопроходцев иммунологии рака задолго до того, как эту отрасль стали считать респектабельной.
В иммунной системе человека задействовано много разных типов клеток. T-лимфоциты – это профессиональные убийцы, смертоносные клетки, специально предназначенные для уничтожения патогенов. Соответственно, организму нужно тщательно контролировать свое смертельное оружие. T-лимфоциты убивают больные или зараженные клетки, но оставляют нормальные клетки в покое. Если T-лимфоциты не контролировать, они могут разрушить весь организм. Аутоиммунные заболевания, например системная красная волчанка или ревматоидный артрит, вызываются избыточной активностью иммунной системы. Цель иммунной системы – убить всех непрошеных гостей, но избежать «дружественного огня». Для этого иммунной системе нужно с большой точностью отличать «собственные» клетки от «несобственных». Здоровая иммунная система чем-то напоминает ядерную ракету: она обладает огромной убойной силой, но ее применение тщательно регулируется. Для этого мы используем как позитивные, так и негативные управляющие сигналы.
Чтобы запустить ядерную ракету, нужно активировать сразу два ключа, чтобы снизить вероятность случайного запуска. Это позитивный контрольный механизм активации; дополнительную защиту обеспечивает еще и негативный контрольный механизм: «аварийный выключатель», который немедленно отменяет запуск в экстренной ситуации. Аварийный выключатель очень любят показывать в голливудских фильмах: герой успевает деактивировать ракету, которая уже готова испепелить густонаселенный город, когда на часах остается всего одна секунда. Примерно так же работают и человеческие T-лимфоциты. Для того чтобы T-клетка сработала, нужна активация сразу двух рецепторов. T-лимфоцит должен одновременно обнаружить опухолевый антиген и второй сигнал, известный как костимулирующий рецептор CD-28.
Когда Эллисон занимался своими исследованиями, никто не подозревал о существовании еще одного слоя защиты: негативного контрольного механизма, «аварийного выключателя». В 1990-х гг. Эллисон начал работать с недавно описанным рецептором – цитотоксичным T-лимфоцит-ассоциированным белком № 4 (CTLA-4), который, как считало большинство ученых, являлся активатором T-лимфоцита. Эллисон совершил настоящий прорыв, поняв, что CTLA-4 – это не активатор, а выключатель. О существовании у T-лимфоцитов аварийного выключателя раньше никогда даже не задумывались [464].
Если поданы сразу оба сигнала включения, то T-лимфоцит переходит в режим Рэмбо и начинает крошить в капусту врагов, особенно раковые клетки. Аварийный выключатель CTLA-4 служил последней контрольной точкой для T-лимфоцитов. Он помогает принять окончательное решение. Если CTLA-4 не задействуется, то T-клетка выпускает свои «ядерные ракеты». Если же выключатель активируется, то иммунная система отключается. Раковые клетки избегают смертоносных T-лимфоцитов, подражая этому сигналу выключения.
Получается, что, если аварийный выключатель вывести из строя, T-лимфоциты должны яростно наброситься на раковые клетки. В 1996 году Эллисон с помощью генной инженерии создал моноклональное антитело, которое блокирует CTLA-4 – оно стало первым в мире ингибитором контрольных точек [465]. В одном из первых экспериментов на животных, введя им лекарство, Эллисон с изумлением увидел, как опухоли буквально растворяются. А вот опухоли у мышей, не получивших антитело, продолжили расти. Эллисон вспоминал: «Эксперимент вышел идеальным: 100 % выживших против 100 % умерших [466]».
Это антитело получило название ипилимумаб; в 2011 году оно было одобрено FDA для лечения метастатической меланомы. То было первое лекарство, которое в принципе улучшило выживаемость на поздних стадиях меланомы, и оно стало удачной проверкой для всей концепции иммунотерапии рака. Более 20 % пациентов с метастатической меланомой, получивших ипилимумаб, были живы и спустя десять лет [467]. Результаты еще более потрясают, если учитывают, что курс ипилимумаба длится всего три месяца. Такая стойкая реакция практически неизвестна в онкологии из-за раздражающей способности рака к эволюции.
Т-лимфоциты – мощное оружие нашей иммунной системы. Чтобы оно сработало, требуется активация сразу двух рецепторов. А еще у Т-лимфоцитов есть аварийный выключатель.
Но CTLA-4 – не единственный аварийный выключатель T-лимфоцитов в человеческой иммунной системе. В 1992 году доктор Тасуку Хондзё из Киотского университета (Япония) независимо обнаружил еще один аварийный выключатель T-лимфоцитов, который называется белком запрограммированной смерти клеток 1 (PD-1). Нормальные здоровые клетки экспрессируют PD-1 на своей поверхности, защищаясь от иммунной атаки. Клетки зародышей, например, покрыты PD-1, который защищает их от иммунной системы матери.
Т-лимфоциты – мощное оружие нашей иммунной системы. Чтобы оно сработало, требуется активация сразу двух рецепторов. А еще у Т-лимфоцитов есть аварийный выключатель.
Раковые клетки используют такой же трюк: они обильно вырабатывают PD-1, чтобы притвориться нормальными клетками и защитить себя от нападения иммунной системы – волк в овечьей шкуре, классический трюк, применяемый, чтобы выжить. Антитело, блокирующее PD-1, выводило из строя аварийный выключатель и помогало T-лимфоцитам атаковать разоблаченные раковые клетки. В 2012 году доказал свою эффективность в борьбе с раком у людей еще один класс ингибиторов контрольных точек, действующий против PD-1; FDA одобрило его в 2014 году. Эти лекарства оказались эффективны против многих разных опухолей, в том числе меланомы, рака легких и рака печени. Хондзё и Эллисон в 2018 году разделили Нобелевскую премию по медицине за «открытие совершенно нового принципа терапии рака» [468]. Возможно, объединив антитела, блокирующие PD-1 и CTLA-4, мы получим еще более эффективный метод лечения [469].
Еще один перспективный метод иммунотерапии – технология под названием «адаптивная пересадка T-лимфоцитов». Из клеток крови пациента извлекают его собственные T-лимфоциты и выращивают их в лаборатории. К T-лимфоцитам прикрепляется противораковая система, которая называется химерным антигенным рецептором (CAR-T), после чего эти клетки вводятся обратно пациенту. Эти активированные смертоносные T-лимфоциты нападают на конкретную раковую опухоль пациента, словно самонаводящиеся ракеты. Первые два метода лечения на основе CAR-T были одобрены FDA в 2017 году: тисагенлеклейцель (для лечения лейкемии) и аксикабтаген цилолейцель (для лечения лимфомы) [470]. CAR-T – это скорее платформа для доставки, чем лекарство, потому что новые химерные антигены можно прикреплять к T-лимфоцитам пациента. В теории CAR-T может дать нам возможность бороться с любым видом рака.
Иммунотерапия имеет несколько явных
