преимуществ над общепринятыми методами лечения. Во-первых, рак постоянно находится в состоянии динамической эволюции, на которую воздействует окружающая среда, а лекарство атакует статичную цель и не эволюционирует. Соответственно, рак легко обходит лекарство на повороте, развивает к нему резистентность, и дальнейшее лечение этим лекарством уже не эффективно. Усиленный иммунитет – это динамическая система, которой легче уследить за всеми передвижениями рака. Иммунная система может адаптироваться и эволюционировать вместе с раком.
Во-вторых, у иммунной системы есть память, так что, возможно, она может предотвратить рецидив. Когда нам в детстве делают прививку от кори, иммунная система запоминает этот вирус и защищает от него на всю жизнь. Точно так же, возможно, именно этот эффект памяти помог укрепленной иммунной системе продлить жизнь некоторым пациентам с меланомой.
В-третьих, у иммунотерапии меньше побочных эффектов, чем у стандартной химиотерапии, потому что это таргетированный метод лечения. Обычная химиотерапия – это токсичная процедура, которая применяется потому, что убивает раковые клетки чуть быстрее, чем здоровые. Иммунотерапия сама по себе не токсична – разве что для клеток, которые иммунная система определит как чужеродные.
В-четвертых, иммунотерапия – это системный метод лечения, что особенно важно, потому что рак – это системная болезнь. Образование метастазов начинается уже на ранних стадиях болезни, так что системная терапия может вылечить потенциальные микрометастазы по всему организму. Иммунная система может сама навестись на раковые клетки и уничтожить их – ей не требуется ручное наведение, как локальным методам лечения вроде операции и радиотерапии. Кроме того, системная терапия может оказаться эффективной даже на очень поздних стадиях болезни, когда рак уже дал метастазы. Еще на самой заре иммунотерапии Коули заметил, что системный эффект может быть полезен даже на последних стадиях рака.
Есть, впрочем, у иммунотерапии и один серьезный недостаток: недоступность. Иммунотерапевтические препараты стоят заоблачных денег, и многие медицинские компании сомневаются в целесообразности применения этих продвинутых лекарств. В системах со всеобщим охватом услугами здравоохранения возможные траты на спасение нескольких жизней придется сопоставлять с тратами на другие нужды, например дополнительные койки в больницах, оплату дополнительной работы медсестер или ухода на дому. Этот вопрос очень непростой, и его обсуждение лежит вне рамок данной книги, но вскоре он определенно окажется на переднем краю медицинских дискуссий.
Абскопальный эффект
В 2008 году 33-летняя женщина, сделавшая операцию по удалению меланомы, пришла на позитронно-эмиссионную томографию, которая обнаружила у нее новый двухсантиметровый узелок в легком. Рак вернулся. Ей удалили часть легкого и направили на химиотерапию и поддерживающую иммунотерапию ипилимумабом; врачам удалось добиться ремиссии, но лишь на время. В 2010 году обнаружили новые метастатические поражения в селезенке, мышцах груди и оболочке легкого (плевре). Болезненный очаг поражения возле позвоночника лечили с помощью фракционной радиотерапии. Как и ожидалось, метастазы в спине уменьшились, но, что интересно, одновременно уменьшились и метастазы в селезенке и груди, хотя они находились за пределами поля излучения [471]. Как локальная терапия (радиотерапия) могла вызвать системную реакцию на рак, который вторгся уже в несколько разных органов?
Эта история болезни, опубликованная в 2012 году в New England Journal of Medicine, оказалась переоткрытием явления, известного как «абскопальный эффект» и впервые обнаруженного в 1973 году. Термин абскопальный, впервые использованный в 1953 году [472], состоит из латинской приставки ab-, означающей «далекий», и корня scopus («цель»). Абскопальный эффект проявляется вдалеке от предполагаемой цели. Радиотерапия сжигает раковую ткань (и любую другую ткань, которая попадется на пути). Иногда наблюдается неожиданная регрессия метастатических поражений вдали от места лечения [473].
Радиация обычно действует только на клетки, находящиеся внутри облученной области. Но в очень малом проценте случаев раковые клетки вне или даже вдалеке от области облучения тоже реагируют на лечение. Подобный результат был большой редкостью – по крайней мере, до наступления эпохи иммунотерапии. В медицинской литературе с 1969 по 2018 год описаны 94 случая абскопального эффекта, но, что поразительно, половина этих случаев приходится на последние шесть лет – эпоху современной иммунотерапии [474]. В сочетании с иммунотерапией радиотерапия может вызывать эффективную системную противоопухолевую реакцию, которая намного превосходит ожидаемую пользу от двух этих методов лечения, применяемых отдельно. Недавнее исследование выявило этот абскопальный эффект у целых 27 % пациентов с метастатическими твердыми опухолями, проходивших лечение иммунотерапией и радиации [475]. Широкое распространение иммунотерапии превратило абскопальный эффект из атипичного феномена в явление, которое, возможно, принесет пользу более чем четверти всех пациентов с онкологией.
На первый взгляд это явление может показаться очень странным, но эволюционная парадигма рака помогает нам понять, почему абскопальный эффект работает. Радиация повреждает клеточную ДНК и вызывает некроз. Неконтролируемая клеточная смерть расплескивает частицы клеток по тканям, словно сырое яйцо, которое бросили из окна на тротуар. ДНК, обычно тщательно скрываемая внутри ядра, вдруг оказывается раскрыта, и это мощное воспалительное состояние привлекает иммунные клетки, которые начинают разгребать беспорядок. А еще иммунная система получает сигнал на поиск и уничтожение похожих клеток.
Но раковые клетки защищены, потому что скрываются с помощью PD-1 и CTLA-4 и, соответственно, не провоцируют слишком сильной иммунной реакции. Когда пациенты получают и радиотерапию, и иммунотерапию, иммунная система не просто активируется, но и настраивается на убийство именно «разоблаченных» раковых клеток. Абскопальный эффект – результат этой синергии. Локальные повреждения клеток, полученные при радиотерапии, действуют подобно вакцине, нацеливая активированную иммунную систему на определенную ДНК, словно самонаводящуюся ракету. Но очень важно использовать правильную дозировку.
Обычно свободную ДНК вычищает клеточный фермент TREX1. Этот фермент, который не без фантазии назвали в честь тираннозавра Рекса, жадно пожирает любую беспризорную ДНК, чтобы избежать дальнейших проблем. Слишком большая доза радиации активирует TREX1, который уничтожает свободную ДНК, мешает активации иммунной системы и ослабляет абскопальный эффект [476]. Малые дозы радиации, разнесенные во времени (фракционная радиотерапия), реже активируют TREX1 и, возможно, являются более эффективными активаторами абскопального эффекта [477].
В 2019 году были опубликованы результаты первого небольшого контролируемого испытания абскопального эффекта на людях [478]. Всех пациентов лечили иммунотерапией, а затем случайным образом добавляли или не добавляли к ней радиотерапию. У пациентов, получавших радиотерапию, удвоился объективный процесс реакции, а медианная выживаемость увеличилась даже более чем вдвое: с 7,6 до 15,9 месяцев. Из-за небольшого количества участников эти результаты не являлись статистически значимыми, но тем не менее они все равно воодушевляют.
Разница
