Раковые клетки появляются постоянно, но их уничтожает наша врожденная иммунная защита. Эта исходная концепция иммунного надзора была расширена, и сейчас она носит название иммуноредактирования, которое состоит из трех этапов: устранения (иммунного надзора), равновесия и побега.Устранение
Общество регулярно использует специализированные силы, например полицию или управление по борьбе с наркотиками, чтобы находить и уничтожать преступные элементы. Точно так же и человеческая иммунная система задействует специализированные клетки, которые регулярно патрулируют весь организм в поиске «преступных элементов»: вирусов, бактерий и – да, раковых клеток. Когда она находит поврежденные клетки, которые потенциально могут стать раковыми, она убивает их на месте. Раковая угроза устраняется еще до того, как она успевает распространиться – словно полицейский, который разгоняет толпу шумных подростков еще до того, как они успеют нахулиганить.
Каждая клетка переживает более 20 тыс. повреждающих ДНК событий в день! Основные источники: дым, загрязненный воздух, вирусы, бактерии и радиация.
Каждая клетка, по некоторым оценкам, переживает более 20 тыс. повреждающих ДНК событий в день [457]. В день! Хронические сублетальные повреждения клеток – не редкость, а каждодневное явление. Распространенные источники этих повреждений – дым, загрязненный воздух, вирусы, бактерии и радиация. К счастью, в наших клетках есть мощные сигнальные пути репарации ДНК, но если баланс смещен в сторону повреждения клеток, то даже механизмы репарации не всегда выдерживают нагрузки. Все поврежденные клетки могут превратиться в раковые. Когда повреждений становится слишком много, лучше всего будет удалить эти клетки с помощью апоптоза или уничтожить посредством иммунной системы.
Любое ослабление иммунитета, например ВИЧ-инфекция или иммунодепрессанты, делают клетку уязвимой для рака. Кроме того, иммунная система деградирует с возрастом – возможно, именно поэтому риск рака так значительно возрастает с возрастом. Если иммунная система недостаточно сильна, чтобы полностью искоренить раковые клетки, тогда мы переходим от устранения к равновесию.
Каждая клетка переживает более 20 тыс. повреждающих ДНК событий в день! Основные источники: дым, загрязненный воздух, вирусы, бактерии и радиация.
Равновесие
В 2004 году 60-летнему мужчине с легочным фиброзом пересадили одно легкое и прописали стандартный мощный курс иммунодепрессантов для профилактики отторжения органа. Через год у него начались одышка и кашель. Узелок в правом легком оказался метастатической меланомой; ее же нашли и в нескольких лимфоузлах.
Рак! Этот пациент никогда в жизни не болел меланомой – как она успела настолько распространиться по легкому? Тщательное исследование кожи показало, что у него нет и никогда не было меланомы. С растущим чувством ужаса его медицинская команда запросила медицинскую карту донора легкого.
Донором оказалась 51-летняя женщина, умершая от тяжелой травмы. В медицинской карте поначалу не нашлось ничего интересного, но дальнейшие исследования выявили одну-единственную проблему. В 21 год этой женщине сделали операцию по удалению меланомы. Ей не потребовалось никакого дальнейшего лечения, рак не рецидивировал. Считалось, что рак был вылечен много лет назад, поэтому он не помешал ей стать донором органов, даже если трансплантологи о нем знали. Во время сбора органов ее легкие выглядели совершенно нормальными и здоровыми.
Дальнейший анализ ДНК подтвердил, что меланома получателя действительно «принадлежит» женщине-донору. В данном случае микроскопическая жизнеспособная «спящая ячейка» рака жила в легких донора, несмотря на отсутствие каких-либо клинических проявлений болезни. Рак находился в дремлющем состоянии – иммунная система женщины полностью сдерживала его в течение 30 лет. Раковые клетки избежали полного истребления иммунной системой, но оказались недостаточно сильны, чтобы распространяться дальше. То было непростое перемирие. А когда ее легкое пересадили пациенту, принимавшему иммунодепрессанты, шаткое равновесие между раком и иммунной системой оказалось явно перекошено в сторону рака [458]. Через семь месяцев после постановки диагноза пациент умер от метастатической меланомы.
Во время стадии равновесия небольшие скопления раковых клеток выживают, но не могут распространяться, потому что их подавляет иммунная система. Латентные раковые опухоли могут находиться в спящем состоянии годами или десятилетиями. Попытки рака вырасти полностью уравновешиваются усилиями иммунной системы по сдерживанию этого роста. Рак и противораковые силы находятся в равновесии.
Побег
С возрастом иммунная система обычно ослабевает, и иногда ей уже не удается сдерживать рак. В этой борьбе между раком, инвазивным видом и иммунной системой рак получает преимущество. Он избегает иммунного подавления.
Если рак не лечить, он начинает расти, а затем дает метастазы. Даже в этот момент укрепление иммунной системы еще может склонить чашу весов в нашу пользу. Именно это обещает нам новый открытый фронт онкологии: иммунотерапия.
Иммунотерапия
Ранние годы
В 1929 году врачи госпиталя Джонса Хопкинса заметили, что пациенты с туберкулезом почему-то обладают сильной защитой от рака. Туберкулез снижал риск рака почти на 60 %! [459] Туберкулез, эндемичная для многих регионов мира болезнь, вызывается медленно растущей бактерией Mycobacterium tuberculosis. Она резистентна к большинству антибиотиков, и даже сейчас основным методом лечения является изониазид, лекарство, открытое еще в 1912 году. Из-за широкого распространения и практической неизлечимости туберкулеза в XIX в. было основано немало санаториев, где пациентов содержали на карантине. Отсутствие эффективного лечения привлекло большой интерес к разработанной в 1921 году вакцине, бацилле Кальмета – Герена (БЦЖ); для нее использовалась бактерия близкородственного вида Mycobacterium bovis.
Исследования на животных в 1950-х гг. показали, что вакцина БЦЖ защищает еще и от рака. К 1976 году исследования доказали, что БЦЖ эффективно лечит начальную стадию рака мочевого пузыря у людей [460]. В 1990 году прямое введение БЦЖ в мочевой пузырь с помощью цистоскопа было одобрено FDA как метод лечения рака мочевого пузыря.
Это звучит потрясающе: 71 % пациентов с раком мочевого пузыря реагировали на БЦЖ-терапию [461] – ныне это первая линия лечения рака мочевого пузыря. Как именно вакцина от туберкулеза помогала против рака мочевого пузыря, было совершенно непонятно. Она работала, и это все, что мы знали. БЦЖ – это мощный стимулятор иммунной системы [462], и она каким-то образом улучшала распознание и последующее разрушение раковых клеток.
В 1992 году случилась еще одна краткая вспышка интереса к иммунотерапии рака, когда разработали терапию интерлейкином 2 (IL-2). IL-2 вызывает настоящее
