я знаю одно лекарство, которое заслуживает, чтобы ему посвятили несколько страниц: цисплатин. История этого противоопухолевого средства, самого известного в мире и повсеместно используемого, очень показательна – она не только демонстрирует, как важны теоретические исследования и насколько неожиданны могут быть их результаты, но и насколько серьезны последствия химиотерапии и как важно подобрать оптимальный химический состав препарата для снижения побочных эффектов.
Когда мы представляем себе такой металл, как платина, в воображении сразу предстают дорогие ювелирные украшения и аксессуары, платиновая кредитка и другие синонимы слова «эксклюзивный». На самом деле этот металл имеет много важных свойств – он далеко не только символ расточительства или престижного потребления: на самом деле он весьма важен для жизни. Большая часть людей носит его прямо в себе в количестве около трех граммов, ведь он чрезвычайно важен для каталитических процессов: как мы узнали из рассказа 3, он позволяет сделать более экологичными наши (слишком частые) поездки по дорогам. Благодаря своим свойствам катализатора платина используется в нефтяной, фармацевтической и пищевой промышленности (например, при гидрогенизации растительного масла при производстве маргарина), из-за своей типичной химической инертности – в производстве электродов и в сплаве с иридием она служит в «стандартном килограмме» в Международном бюро мер и весов в Севре, Франция.
В этой главе мы поговорим о цисплатине, производном этого металла, которое оказалось особенно эффективным в борьбе против разных видов опухолей, от карциномы до рака легких и яичек с яичниками. Сегодня это одно из самых продаваемых лекарств против опухолей. Благодаря использованию этого препарата в сочетании с другими лекарствами доля выживших при раке яичек выросла с 10 % до 85 %.
Несмотря на тяжелые побочные эффекты, этот препарат и сегодня служит одним из наиболее используемых противоопухолевых лекарств, благодаря возможности использования защитных средств, снижающих токсичность.
История цисплатина началась в 1961 году, когда физик Барнетт Розенберг, исследователь из Нью-Йоркского университета, был нанят в новый отдел биофизики Мичиганского университета. Розенберга особенно интересовал странный параллелизм между двумя природными совершенно не связанными между собой явлениями: он заметил, что клетки в состоянии митоза, то есть деления, были удивительно похожи на изображения силовых линий магнитного или электрического поля, создаваемых на гладкой поверхности, покрытой тонкими железными опилками. Могла ли существовать некая связь между электромагнитным полем и клеточным делением?
Для физика работа с клетками, бактериями и клеточными культурами была не очень привычной, и Розенберг решил нанять молодого микробиолога для проверки гипотезы, Лоретту ван Кэмп. А она как раз мечтала о работе, связанной с медициной, но, поскольку для женщины в Америке шестидесятых стать врачом равнялось практически скандалу, решила заняться микробиологией в лаборатории Розенберга и занялась экспериментальной частью. И хотя физик разрабатывал эксперименты концептуально, именно благодаря знаниям Ван Кэмп идеи удалось подвергнуть проверке.
Еще до начала испытаний на животных клетках ученые решили провести тестирование на более простом организме – на знаменитой кишечной палочке, Escherichia coli, с которой мы уже встречались и которую и сегодня используют биологи.
Их оборудование представляло собой реактор, сделанный из двух платиновых электродов, соединенных с генератором электрического тока и погруженных в питательный бульон с культурой, температура которого поддерживалась на уровне 37 °C и в который вдувался стерильный воздух.
Выбор платиновых электродов для этого опыта казался наиболее логичным и обдуманным. Как и все благородные металлы, платина предельно инертна с химической точки зрения, поэтому для ее коррозии необходимы куда как более экстремальные условия, чем тепловатый бульон с клетками. Всякий студент, когда-либо изучавший электрохимию, знает, что платиновые электроды используются во всех лабораториях мира именно потому, что служат (должны были бы служить) гарантией инертности.
Однако предварительные результаты этого опыта оказались совершенно неожиданными. Бактерии не умерли, но и не увеличились в количестве: они просто удлинились. Обычно Escherichia coli по форме похожи на маленькие палочки, однако после воздействия они стали похожи на спагетти. Казалось, что что-то не позволило им делиться, но при этом всячески способствовало их аномальному росту в длину. Явление выглядело очень необычным и требовало углубленного изучения. Ученые решили изменять один за другим параметры эксперимента, исследуя факторы, которые могли повлиять на рост бактерий, такие как рН, концентрация магния, ультрафиолетовое излучение, температура, однако они оказались не важными. Ответ заключался видимо, в некоем соединении, образовавшемся во время прохождения тока.
Для проверки этой гипотезы они решили прибегнуть к простому решению: они подвергли воздействию электрического тока с соблюдением параметров, при которых наблюдалось удлинение бактерий, только сам питательный бульон, а бактерии добавили потом, уже после воздействия тока. Эксперимент показал, что отнюдь не электрический ток был причиной наблюдавшихся явлений. В результате ученые пригласили молодого химика Томаса Кригаса присоединиться к их группе, чтобы помочь определить вещество, образовавшееся в питательной среде, и исследовать его свойства.
И 13 февраля 1965 года в знаменитом научном журнале Nature была опубликована статья за подписями Барнетта Розенберга, Лоретты ван Кэмп и Томаса Кригаса об этом открытии, ставшая отправной точкой для революционных изменений в медицине.
Позднее были проведены эксперименты со многими веществами. После наблюдений за тем, как они блокируют клеточное деление, будучи в основном безвредны для самих бактерий, исследователи решили проверить, будет ли воздействие на клетки млекопитающих аналогичным и смогут ли они остановить рост опухолей. Эксперименты показали, что из всех возможных соединений платины самым эффективным и наименее токсичным оказался цисплатин Pt(NH3)2Cl2.
Эта молекула на самом деле была уже известна под названием «соль Пейроне», поскольку была синтезирована еще в 1844 году Микеле Пейроне (1813–1883), но никто и не подозревал тогда о ее возможностях. Итальянский химик родился 26 мая 1813 года в Мондови, в окрестностях Турина. Свой путь в науке он начал с работы врача, но после нескольких лет практики решил полностью посвятить себя химии, перебрался в 1839 году в Париж в лабораторию Жана Батиста Андре Дюма, а позднее, в 1842 году, в лабораторию Юстуса фон Либиха в Гисене. Там он начал исследовать свойства солей платины, особенно той, что получила название соль Магнуса [Pt(NH3)4][PtCl4]. Во время одной из попыток синтезировать эту молекулу Пейроне обнаружил осадок неожиданной соли, желтого цвета, с совсем другими химическими свойствами: цисплатин.
Эффективность цисплатина связана с его способностью связываться с ДНК, находящейся внутри клеточного ядра, и провоцировать апоптоз, то есть запрограммированную смерть клетки, наступающую, когда она достигает естественного конца своего жизненного цикла или когда она повреждена необратимо. Если по какой-либо причине
